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童醫院會訊一期
發表人 何家奭主任 科別 胃腸肝膽科
漫談肝癌

    在台灣地區,惡性腫瘤是十大死亡原因之首位。民國74年的統計,共有一萬六千餘人死於癌症,佔全部死亡人數的18%,而肝癌又是自民國54年起一直是男性惡性腫瘤死亡中排名第一,在女性則高居第三位。肝癌在美國的發生率每年每十萬人口中僅 3~5 人,在整個西方世界裡,它約佔所有惡性腫瘤中的0.5~2%,但相對地,在亞洲,尤其是中國人,其發生率居世界之最,在東南亞、韓國和日本,為數亦不少,在非洲則以莫三鼻給、南非的土人最常見。在台灣,男性中每十萬人口有二十五人,在女性則每十萬人口中有十人。因為一旦罹患肝癌以後,預後相當差,發生率與死亡率相約,民國69年的統計,男性和女性每十萬人中肝癌死亡率分別是 26.1和 8.14,年齡標準化後的死亡率均高於日本和新加坡。在中國大陸,死亡率更高達每十萬人口中的 34.7,肝癌是我們中國人最常見的疾病,我們更應徹底地認識它。 

病因的探討
肝癌發生的機轉到目前仍是令人費解,它多是在慢性肝臟損害的基礎上惡變而來的,其惡變的危險因子是多方面的,是互相作用下的結果,其中又以 B型肝炎病毒的感染最為重要,此外,如黃麴毒素、飲水的污染(如含砷的井水)、抽煙、酗酒、亞硝酸、口服避孕藥、微量元素和遺傳等,皆有協同致癌作用的可能性。
 
(一)B型肝炎病毒的感染
      雖然至今尚無法肯定 B 型肝炎病毒(HBV)是致癌病毒,但它的感染與肝細胞癌變的關係已相當明確。由流行病學的調查可以觀察到 B 型肝炎病毒感染的發生率與肝癌的流行率有地域的一致性,即 B 型肝炎感染率高的地區,則肝癌發生率也相對提高。1981年畢斯理在台灣所做的流行病學研究指出,血清中含有 B 型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)帶原者得到肝癌的相對危險約為沒有帶原者的 200 倍。在中國大陸,肝癌患者中HBV的感染率亦高達90% 以上, HBsAg 陽性率高達 63.2 %,而這些肝癌病人血中就算表面抗原陰性,但其肝細胞內表面抗原的陽性率仍高達75%。
    另一方面可由動物的模式建立來證明其間的關係。在土撥鼠、地上松鼠、北京鴨和蒼鷺,分別找到類似於人類的 B型肝炎病毒。這些動物的 B型肝炎病毒無論在病毒顆粒的形態上、表面抗原的特徵、基因體的大小、構造及親肝病特質(專門侵襲肝臟的特性)等都很類似。1986年Marion觀察 103 隻地上松鼠,其中24隻在四年半到八年間先後得到肝癌,但另一組共19隻,已知它們從未得過 B 型肝炎,或已經感染過,但同時已產生抗體(有免疫能力)者,經長期追蹤沒有一隻發展出肝癌 。1987年Pop-per 發現8隻慢性帶原的土撥鼠在17到36個月內陸續得到肝癌。在廣西腫瘤研究所將17隻感染人類 B型肝炎和24隻從未感染過的樹鼩餵食黃麴毒素 158 週,結果在前者中 53%和後者中 12%分別發生肝癌。由上列的實驗強調出肝炎病毒在肝癌的形成中扮演著相當重要的角色。
     一旦 B型肝炎病毒侵入肝細胞以後,如何促動而致癌,仍有很多爭論。最普遍的說法是由於肝細胞有一套天生的本領,當細胞不斷受到破壞時,它們能夠修復自己,進行細胞的增生和肥大。細胞破壞越迅速,細胞生長越旺盛,分裂作用增加了致癌性突變的發生機率。這種「再生」除了容易導致細胞突變外,肝內細胞的重建並未依照肝臟原來的架構下來進行,就很像違章建築,沒有一定的藍圖,以致使整個肝臟結構變形,血管被扭曲,肝內炎症浸潤導致纖維化,無法發揮肝臟原有的功能,這就是可怕的肝硬化。有學者作實驗,將 B型肝炎病毒的表面抗原基因送入老鼠體內,數月後,可見肝細胞表面有大量病毒抗原的沉積物,因而引發老鼠自身的免疫作用,使肝細胞破壞,肝臟以不斷的分裂來修復受傷的組織,最後在肝臟中發展出肝癌來。在人類,我們無法用實驗來證明,但這種致癌機轉的可能性無
法排除。
    另一種的理論則認為 B型肝炎病毒入侵肝細胞後 ,它將其 DNA 嵌入肝細胞內的 DNA中,這種病毒 DNA直接或間接地導致肝癌化的發生,亦可能是病毒本身的基因複製或其產物引起癌症。
    B型肝炎病毒在其複製過程中必須將其 DNA嵌入肝細胞的 DNA中,這種行為可能會導致鄰近的一段宿主基因破壞或失控,而該段基因卻是與細胞生長或和活性有關表現者。有學者提出當病毒的 DNA嵌入肝細胞內的 DNA,因而活化了細胞的致癌基因或破壞了抗癌基因。亦有可能因嵌入的行為引起細胞的DNA 不穩定,因而發生 DNA 缺失、轉位、再組合和擴增等異常結果,這種異常可能就以目前我們尚未明白的方式影響正常細胞的生長。
    B 型肝炎病毒基因中有一段X基因,經證實其產物為一轉活化因子即能活化並增強細胞基因的表現。這種表現卻可能破壞細胞中調節各基因表現的平衡狀態,故此,它是被認為是和癌的產生有所關聯。但究竟肝細胞中有那些基因或調節因子與這種轉活化因子相互作用,仍在探究中。
    另一個值得探討的現象是約有10%至15%的病毒性肝癌組織中,並無法偵測到B型肝炎病毒的DNA,其致癌機轉相當耐人尋味。
 
(二)C型肝炎病毒的感染
    自從1989年發現 C 型肝炎病毒(HC V)以來,研究者認為這種病毒的癌基因可能比B型肝炎病毒更重要。 但目前在台灣地區,肝癌發生仍是與 B型肝炎病毒最大關聯。C 型肝炎病毒的抗體(anti-HCV)在HBsAg陽性的肝癌病人中盛行率為17%,但在HBsAg陰性的肝癌患者中卻是63%。在大陸上也有相似的報告, 肝癌病患AntiHCV為11.2%,在無B型肝炎病毒感染的肝癌病人中,anti-HCV陽性率高達60~80%。日本人的肝癌,近十年來倍增,其中 56%的病人與 C 型肝炎有關。在美國的研究亦發現 C型肝炎抗體陽性者比陰性者,發生肝癌的相對危險度高出10.5倍。
    C型肝炎的感染途徑與 B 型肝炎相似,但經由母親垂直感染和因性行為感染的機率較 B型肝炎為低。很多病患從未有過輸血病史,故其感染的方式仍未被了解。
    HBsAg與anti-HCV皆為陽性的肝癌病人,其年齡與只有HBsAg陽性的病人比較,並沒有統計學上有意義的差距,此表示在 B型肝炎帶原者當中, C型肝炎的感染並不會加速肝癌的進展。幾乎所有anti-HCV陽性的肝癌病人皆有肝硬化,但在anti-HCV陰性的肝癌病人中只有87%有肝硬化。 C 型肝炎病毒係非反轉錄病毒,它在複製過程中不需要由RNA 合成 DNA,因此,它無從改變宿主的染色體DNA,缺乏DNA複製形式的RNA病毒是不會直接致癌的,C型肝炎病毒可能是經由肝硬化的過程,間接性致癌。近年來,學者發現在肝以外的組織中 , 如周邊單核球細胞有C型肝炎病毒的複製,干擾素亦很難將病毒清除 ,這亦可能對肝癌形成的研究有幫助。
 
(三)D型肝炎病毒的感染
    D 型肝炎病毒是一種有缺陷的核醣核酸(RNA)病毒,需 B 型肝炎病毒的
表面抗原,才能有致病性,它和 B 型肝炎病毒毫無相似之處, 反而比較類似一些高等植物的衛星病毒,由於它需要 B型肝炎病毒的協助,所以,D 型肝炎病毒的感染途徑與 B 型肝炎病毒相同。它在 HBsAg陽性的肝癌病人中盛行率是 0~2.7% ,故其感染對肝癌而言,似乎並不扮演一個重要角色。
 
(四)飲酒及抽煙
    酒精在慢性肝病癌變的過程中是一個輔助的因子,像在歐美等肝癌發生率較低的地區,酒精性肝硬化中肝癌的發病率為 15% 。而肝癌中有 60%~90% 與酒精肝硬化有關。Diao發現酒精的消耗量與肝癌的死亡率呈正相關。又有報導長期飲用含有 25%酒精的酒類,肝癌死亡數比預期死亡數高出 7.5 倍 ,從肝臟的切片中又可見到酒精性肝炎,纖維化走向硬化和肝癌發展的過程。而且有很多報導因酒精引起的肝癌中並沒有找到 B 型或C 型肝炎病毒感染的證據。在台灣,也許酗酒的人還是少數,無法統計出酒精與肝癌間的相關性,但無何否認,酒精可作為 B 型肝炎、化學致癌物或性荷爾蒙等肝癌危險因素的誘發劑或促進劑。酒精尚可與化學致癌物黃麴毒素協同致癌或經誘導系統,使前致癌物活化為致癌物,故酒精致癌的角色不容忽視。
    抽煙一般認為與肝癌發生無關,國內的報告亦同。唯有人報告抽煙者會使neu致癌基因表現增加,這種neu致癌基因的作用在癌發展的後期很重要。
 
(五)黃麴毒素
    它早已被公認為危險的致癌物,在非洲和亞洲的菲泰諸國,食物污染黃麴毒素的情形相當嚴重,主要存在於發霉的玉米、花生和花生油,而他們的肝癌發生率也很高。依流行病學的調查,也証實這些國家自食物中黃麴毒素的攝取量和肝癌罹患率確實呈有正相關的關係。中國大陸上海的調查亦發現它和 B型肝炎病毒慢性感染對肝癌的發生有顯著的協同作用,罹患肝癌的相對危險性是非暴露帶原者的12倍。上文也提到廣西腫瘤研究所的實驗,將感染有 B型肝炎病毒的樹鼩餵食黃麴毒素,結果超過一半以上的樹鼩均發生肝癌。黃麴毒素的代謝產物M1(AFM1)在肝癌的危險因素中亦占重要地位。
    黃麴毒素進入人體內後致癌的機轉,很多步驟仍未清楚。依中國上海和南非的研究,皆發現為數約一半的肝癌組織中有 P53基因的第249號譯碼的 G(Guanine鳥糞嘌呤)突變成 T(Thymidine胸腺嘧啶)。又在試管內實驗證實黃麴毒素 B1能夠導致 P53基因中的第 249譯碼子的 G轉變成 T。此結果暗示黃麴毒素可能在上海和南非是導致肝癌的原因。
 
(六)飲水污染和微量元素
    在台灣地區可發現烏腳病分布的地區,肝癌死亡率較高,這可能與含砷的井水有關。有人報導,肝癌的死亡率與環境中硒的含量呈負相關。由動物的實驗可知硒能夠抑制二甲氨基偶氮苯的致癌作用,如果在環境中存在大量的致癌物質,低的硒量才會促進肝癌的發生,它本身不是直接的原因。在中國大陸的研究,飲用污染嚴重的塘水與宅前溝水致癌率高,飲用深井水者則低,因為前者水中含有水藻毒素,如微囊藻毒素(microcystin),它是一種強的促癌因素,如與黃麴毒素( AFB1 )同時攝入,致癌率更高。
 
(七)性別與雄性激素
    性別在肝癌發生中有重要的意義,義大利報導肝癌在男女之比為 7.4:1,中國大陸為 5:1 ,在台灣為 4:1,兩性的肝癌在臨床的表現、生化檢查結果基本上是相同的,但由死亡率的長期趨勢看來,男性死亡率在增加,而女性則無多大改變,此種男女有別的結果暗示著除了 B型肝炎病毒之外,性荷爾蒙在肝癌的病因學上佔有重要的影響。Pop-per 認為在沒有肝硬化或其他肝損害 、同是男性和以甲型胎兒蛋白上升為特徵的肝癌,應是與雄性激素有關。由體外的試驗,肝癌會攝取睪丸固酮,表示它是屬於雄性激素依賴性腫瘤。雄性激素的受體增加便能抑制雌性激素受體的表達,這可能與肝細胞癌變有關。
 
(八)年齡、環境和民族因素
    肝癌的死亡率與發生率皆是隨著年齡增加而上升,在台灣,肝癌最盛行的年齡為 50~60 歲之間,肝硬化併發生肝癌的平均年齡則是 56.7歲,但在非洲的高發地區,肝癌的發生率高峰年齡卻大約在25歲左右,原因未明。
    在台灣,肝癌的地理分布,有明顯的差異,死亡率在最高和最低的地區,居然相差40倍以上,高發地區集中在澎湖群島、烏腳病流行區和東部山區,而這些地區的 B型肝炎帶原率和台灣其他地區比較,並沒有偏高很多,故應與當地特殊環境有關。
    由移民的研究,在新加坡、舊金山、洛杉磯及夏威夷的中國人,其肝癌發生率高於當地的其他種族,而在香港、上海、台灣及新加坡的華人其肝癌發生率又遠高於美國的華裔人士,在中國大陸肝癌的地理分布差異亦很大,高發生率在江蘇、福建、廣東、廣西等東南沿岸地區的江、河、海口與島嶼。故除 B型肝炎感染和人種因素外,像黃麴毒素可能是重要的環境因素。至於遺傳的因素影響有多大,還在研究中。
 
臨床的表徵
癌之所以可怕是在於它難以早期被發現,以致延誤了治療的時機。正因為癌細胞的不正常增生要直到腫瘤長大到某一定的程度之後,才會出現症狀來,甚而完全沒有症狀出現,當罹患肝癌的初期,症狀並無特別之處,故不會引起病人的警覺。剛開始,大多只有倦怠感,胃口變差,體重下降,上腹部或在上腹有微痛,不舒服。在我們這裡是肝炎的流行地區,故但凡有上列症狀,應及早找醫師安排檢查。當腫瘤越來越大,則可以摸到腫大的肝臟,其腫大的速度會加快、有壓痛感、腹脹、虛弱會更明顯,有時會有腹瀉,腹水比較少見,但如併有肝硬化,則出現的機會大增,甚而有下肢水腫。黃疸也少見,但如果出現,大都已進入肝癌的末期,侵犯到總膽管或整個肝臟都被癌細胞佔滿(如圖一),很快便會死亡。其他常見的徵象還包括發燒、消瘦和貧血等。有些病人可以全無症狀,直到肝癌因自然破裂,造成腹腔內大量出血,病人因腹水、休克而住院。亦有些病人在胃腸道無任何不適,卻因癌細胞轉移至肺、骨骼和淋巴結等其他部位,出現骨折、骨頭疼痛、神經壓迫、呼吸道症狀來表現。
    小型的肝癌一般較不易有肝外轉移,但大型肝癌則較常見,以肺、淋巴結和骨骼為多,轉移率常被低估,死後解剖發現肝外轉移其實並不少。當轉移到肺部,可在 X 光片上見多發性肺結節、粟粒狀病變、肋膜積水及癌性淋巴管炎,以肺的右下區最明顯。表現咳嗽、氣喘、呼吸困難,甚而胸痛。骨骼轉移最常見的位置是脊柱及肋骨,X 光片上可見骨質溶解性病變,其轉移的途徑多係經由脊椎靜脈叢的血行散布,表徵以神經被壓迫症狀、顱骨、胸骨腫塊、骨頭疼痛。其他較少見的轉移部位如心臟,則表現心雜音、暈厥及胸痛,轉移到胃腸道則表現出血、腹痛、腸阻塞。此外如眼眶、口腔及肌肉轉移均有報告。
    總括肝癌的臨床表徵,變化多端,病人只能提高警覺,及早診斷,及早治療。
   因為肝的右葉體積比左葉大得多,所以腫瘤發生在右葉的機會大於左葉。肝癌的生長速度個別性差異大,增加一倍的時間從 30天到 400天不等,平均是四個月,所以,醫師往往會建議病人每隔四個月左右作超音波追蹤檢查。
    肝癌依大體的形態可分三型,即塊狀型、結節型和瀰漫型,其中又以結節型最多。所謂塊狀型肝癌是以塊狀結節佔據部分或整個肝葉,其周圍可能出現較小的衛星結節,表面光滑,纖維被膜增厚,顏色多樣化,有灰白、淺棕至黃棕色。硬度不一,視乎其內血管分布、細胞變性、壞死和纖維化程度而定。結節型乃是許多散在腫瘤結節,大小自幾公厘至數公分不等,摸起來較硬,乃因包被著厚的纖維膜,顏色亦為多樣化,切面可見大小不等的腫瘤,呈灰白色,可見壞死和出血。瀰漫型乃是整個肝臟分布細小的腫瘤結節,不易與肝硬化區分,最大結節一般不過二公分,切面亦呈灰白色,其間可見纖維組織與殘餘的肝組織。   
 
肝癌的診斷
當肝癌一旦因有症狀而被發現時,大都已在無法手術的階段,通常在一年之內死亡。所以如何要做到早期診斷,在症狀未發現前即能將肝癌偵側出來,是醫師們努力的目標。但是我們不能毫無限制地讓每位國民都接受篩檢,必須先訂出高危險群來進行檢查,才能收到預期的效益。目前,在衛生署的推動下,但凡肝癌病人的直系血親父母、祖父母、子女、孫子女與兄弟姐妹,只要年齡超過35歲者,皆是篩檢的對象。此外,如有肝炎病史 B型或 C型,住血吸蟲病、酒精性肝硬化等患者,均應按醫師的指示,定期追蹤檢查。對肝癌篩檢有助益的檢查項目如下:
(一)甲型胎兒蛋白(AFP)它是檢測肝癌的最佳腫瘤標記,平均75%的肝癌均呈陽性。國內學者對 H BsAg 陽性帶原者的公務員以放射免疫測定法檢測AFP ,確實可以發現不少早期肝癌患者。
在偏遠地區,全面篩檢不方便,所以發明了將血液樣本滴在濾紙上,讓其乾燥,將收集好的標本寄回醫學中心來測AFP ,好處是只需極少量的血,血液樣本可在室溫下保持一個月以上,操作簡便,又可大量篩檢。
(二)反應性蛋白質 CRP(C-reactive protein)
  CRP為一項非特異性蛋白,一般在發炎和感染時會上升。學者們注意到約有三分之一的肝癌患者 ,其AFP值仍然維持在正常值 , 故建議利用AFP與CRP組合起來可以篩檢出 94%的肝癌病人。(不建議作普遍篩檢用)
(三)癌胚抗原(CEA)
  癌胚抗原在 39%的肝癌病人亦會稍為上升,它與甲型胎兒蛋白無關連,而且在腫瘤切除以後亦不會下降,在無症狀的肝腫瘤,低的CEA量表示此腫瘤較不可能是轉移癌,較有可能為肝癌。(不建議作普遍篩檢用)
(四)脫羧基凝血脢原(DCP)
DCP 在維生素K缺乏的病人和肝癌患者都會上升。小於 3公分的肝癌有 48% DCP 會上升,在 3~5 公分的肝癌則有67%上升,大於5公分者有68%上升,其對肝癌的診斷能力遜於 AFP,但可以相輔相成,因一般的醫療機構較少作是這項檢查,其重要性有待評估。(不建議作普遍篩檢用)
(五)肝功能生化檢查
  肝癌在肝機能檢查方面不太有重要變化,但因為在台灣的肝癌患,80 %併有肝硬化,故生化檢查上可表現肝硬化的典型變化。併有肝癌時,經常是    紅素、LDH與Alk-ptase值顯著上升,這都暗示著肝癌的可能性。
(六)超音波掃瞄
  超音波檢查對肝癌的診斷是絕對必要的,由於它不具侵襲性,無放射線暴露之虞,又可重覆操作,適合作長期追蹤檢查,花費便宜,安全性高,故廣為病人所接受,而且目前的機型不斷更新,解像能力增強,精密度提高,訓練人員的養成時間較短,一位經驗豐富、技術嫻熟的醫師可以找到直徑一公分的小型肝癌, 如藉著AFP及超音波檢查的輔助,使得早期診斷肝癌,如虎添翼。
    超音波對小型肝癌的診出率可達95%,大多是低回音,隨著腫瘤的增長,而變成等回音,然後是非同性質的高回音,亦有小部分的小型腫瘤,一開始便是高回音的。
    部分檢查死角如右葉上部較高位置,或腫瘤的位置相當接近肝表面,又或被肋骨的陰影所阻擋,因隨著儀器的改良和用心的操作,這些大都可以被克服的。
    如癌瘤侵犯到血管會造成栓塞,以超音波診斷可高達 75%,其中以瀰漫性肝癌最常見。當影像顯示肝門脈有栓塞,則 95%以上可診斷為肝癌。
(七)電腦斷層X光攝影(CT scan)和核磁共振造影(MRI)
  電腦斷層掃瞄是診斷肝癌的一種利器,有時候小型的肝癌超音波無法看到,而在電腦斷層攝影則可顯現出來。當然亦有超音波看到而電腦斷層攝影看不出來的情形。故此,這兩項檢查是相輔相成的。當然,如果拿兩項檢查來比較,應該先作超音波,上面已經提到過它的好處,而電腦斷層檢查費用相當昂貴,注射入體內的顯影劑有引發過敏發作的危險,同時病人須暴露在大量的放射線。然而,電腦斷層攝影卻可以提供肝內腫瘤性質的區分,肝癌發生的位置、與鄰近組織間的相互關係,有沒有淋巴結的轉移,像超音波檢查仍有很多死角不容易觀察到,但在電腦斷層掃瞄下便可一目了然。這些能讓醫師們作為參考,對治療方式的選擇有莫大的幫助。當醫師估量病人尚未進入無可救藥的末期肝癌仍可望病情能獲得改善的情況下,醫師一般還是會建議患者作此項檢查。
    核磁共振造影的效果和電腦斷層掃瞄相近,加上檢查的設備十分昂貴,檢查又只能在醫學中心進行,故被採用的機會相對減少。醫師在什麼情況下才會安排作核磁共振造影,它當然亦有某些地方是比電腦斷層掃瞄來得優越,如它可分辨原發性腫瘤或是轉移性腫瘤,腫瘤到底是那一條血管提供營養等。
(八)同位素掃瞄
  利用同位素掃瞄來診斷肝癌並不可靠,如果有腫大的肝臟,伴隨有數個或大塊的掃瞄冷區,看到異常或甚而變大的脾臟,表示此病變可能是肝癌,而非轉移癌或良性病變。它只能偵測較大的腫瘤,即大於三公分以上者,對小型肝癌,診出率低於 15%,又加上它與肝內囊腫、膿瘍、良性腫瘤無從分辨,所以,這項檢查漸漸失去其診斷地位。
  這是一項侵襲性的檢查,一般是從右側腹股溝將導管插入右側股動脈,逆向將導管送至腹部主動脈,分別在上腸繫膜動脈和肝動脈注入顯影劑,從而了解腫瘤的位置、數目、大小、由那一條血管提供營養、門靜脈及肝內其他血管有無栓塞、有無動靜脈分流,這些對外科醫師在手術前,給予許多實質上的幫助,醫師們可以事先規劃切除那一個肝小葉,如何下刀。但如果它顯示病人兩葉皆有肝癌或數目太多,這時可以考慮同時作動脈栓塞治療,即以栓塞物與抗癌藥物堵塞供應肝癌營養的動脈,使得癌細胞在缺乏養份供給的情況下萎縮和壞死。
(九)腹腔鏡檢查
  將充氣針插入腹腔內,然後注入空氣,至腹部鼓脹,再利用穿刺器及套管插進腹腔,隨之將穿刺器移開,以硬管式腹腔鏡穿過套管進入腹腔,直接觀察肝臟的表面。這種檢查對大型肝癌的診出率可達 85%,但是,對小型腫瘤則只在 15%以下。原因是很多小型肝癌並不是貼近肝臟表面生長,便無從偵測,其診斷依據是見到黃色至粉紅色的血管性腫瘤,或在硬化的肝癌表面有多個結節突出。或在肝臟表面下有像山般的突起,暗示肝莢膜下有腫瘤。或在正常肝之間有黃紅色,暗示為瀰漫性肝癌。或從非硬化的表面有像花椰菜般腫瘤突起。
醫師可以在直視下作肝臟的活體切片檢查。
(十一)肝臟活體切片與抽吸細胞學
  在手術或其他治療以前,是否有必要作肝臟穿刺檢查來確立是否真正為肝癌。事實上,目前的檢查如超音波、電腦斷層掃描與血管攝影,只要出現典型的影像,再加上甲型胎兒蛋白高的數值,便可以很有把握地認為是肝癌了。問題是有很多檢查結果是模稜兩可,只能對病人解釋為非常可能是肝癌吧,最可靠的根據還是病理切片檢查。從前的穿刺針很粗,在進行穿刺時,常令病人感到不舒服,而且經常產生一些併發症,最常見的如出血不止、穿破膽囊等。近年來,穿刺針較小,而且可直接在超音波或電腦斷層指引下進行,安全性增加,同時亦可採用細針抽吸作細胞學檢查來代替切片,減少出血、危險度更能降低。一般如果病人肝臟的腫瘤不管良性或惡性,都判定要進行手術者,可以順便在手術進行中作立即的冷凍切片,以確定手術的術式與切除的範圍。如係手術前先作切片者,必須先規劃好穿刺時穿透的路徑,預期將來手術時,一併將穿刺時通過的部份肝臟切除。我們曾經有過痛苦的經驗,原發的肝癌順利切除,但卻在穿刺路徑通過的殘肝部分和皮膚長出癌瘤來,這是穿刺時散播開來的結果。如果診斷判定有困難,則仍需要施行穿刺,以避免不必要的手術和侵襲性的治療。
    上列的檢查中,超音波檢查和甲型胎兒蛋白是不可或缺的項目。電腦斷層掃瞄和血管攝影也要選擇來做。如果要進行手術或栓塞術,血管攝影是無可避免的了。要作早期的篩檢,最合適是每隔 4~5 月作一次超音波和甲型胎兒蛋白檢查。
 
肝癌的治療
  當一般人被告知診斷為肝癌時,都會感到晴天霹靂,六神無主,隨之抱著退縮與絕望,放棄治療,或是尋求旁門左道,嘗試偏方,以致延誤就醫的大好機會。目前民間的民俗治療大多是在心理上的一種精神寄託。至於「祖傳治癌秘方」如,靈芝、片仔黃、鯊魚骨和高山蔬菜等都被認為具有治療癌症的奇效。當然,我們無法完全否定數千年來,人們的經驗傳承,大家都希望可以透過服藥有效治療癌症,病人用不著手術,也不必作侵襲性的治療如忍受有很多副作用的化學治療和疼痛經驗的動泳栓塞術,但依據我們長期追蹤的治療經驗,大多是證明無效的,而且這些秘方往往相當昂貴,病家花了一大把的金錢,又延誤了病情,殊為可惜。故千萬不要亂服成藥,就算補藥、草藥亦應小心,飲食方面盡量吃清淡一點,各類食物要均衡攝取。一般病人如果不治療或是作無效的治療,平均只能多活六個月左右。
    目前治療肝癌的方法包括了手術切除、經導管動泳栓塞、腫瘤內直接注射酒精或 Picibanil 、放射線療法、化學治療、免疫療法、微波高溫療法、冷凍療法、抗ferritin 抗體療法和抗甲型胎兒蛋白單株抗體並用碘一三一標示之治療及基因治療。治療的方法越多,越表示治療效果不好,如果,某一種治療方法確實有效,便只有一種標準療法就足夠了。
  治療的方法,概括如下:
(一)外科手術治療和肝臟移植  外科手術是唯一可治癒肝癌的最好方法,其治療的效果要取決於腫瘤本身的成長範圍,肝內肝外有無癌的轉移,有無肝硬化的併發症等。
    近年來,由於肝臟解剖學的了解,手術前的評估、手術的儀器、方法術式、技巧與麻醉技術的進步,使肝臟手術的安全性增加,手術後的併發症減少,過去認為不宜手術治療的情況慢慢在縮減中。
    血清腫瘤標記(如 AFP)與影像學檢查(即時型超音波、電腦斷層攝影和血管攝影),提供了診斷上腫瘤的定位和數目外,更提高了早期的發現率和可切除率。早期的可切除率約在 20~ 30%之間,目前可提高至95%。癌的大小在二公分之內者,經切除,五年以後仍有64% 可存活,如腫瘤在 2~5 公分之間,則降至52%,故可知早期發現後,加以治療,存活的機會仍然很大。
    手術時,利用超音波在肝表面掃瞄,可以找到更多平日手術時看不到和摸不到的小型肝癌,提供更多的資料腫瘤位置與數目,再行決定手術方式。它的缺點是相當費時,增加手術時間,位於表層下的腫瘤仍有遺漏的可能,又空間有限,將超音波探頭放在肝的上位仍有困難,但儘管如此,想要成功切除所有小型肝癌,術中超音波檢查已是不可或缺的工具了。
    積數十年的經驗,手術的方式多採開放腹式來完成,儘量避免開胸的方法。切開肝臟時則依肝的功能分葉來切割作為準則。如腫瘤很小,又位於肝的邊緣或合併肝硬化時,則可作楔狀切除,以保留更多的肝組織。近年來,器械的改良,大大改善手術使能更輕易進行,出血量的減少,手術時間的縮短,切割時更精確。這些發明包括了肝鉗、微波手術器、超音波吸引器、雙極凝血電刀等。
    對於巨型的腫瘤或已侵犯到血管時,可以採用阻斷整個肝臟血循環的方式,以體外循環維持肝以外的各器官的血流,肝臟則用低溫保存,在原位作切除手術。近年以來,肝臟移植技術應用於腫瘤的切除。先將整個肝移出體外,當切除完畢後,再將修剪好的肝移植回體內,對於需要較長缺血時間之肝切除,可選擇此一術式。
    肝癌切除以後,仍有一半的機會在三年之內,在殘存肝部分再次復發,如果經評估病人的狀況可以再度接受切除時,仍以再次切除為最佳的選擇,它並不會增加合併症及手術死亡率,如果再次切除有困難時,可考慮用動泳栓塞術。
    肝臟移植對小型肝癌而言,治療效果很好,但因國內捐肝之風氣未打開,故此法未很普遍。
(二)經導管動脈栓塞療法(TAE)
  此項治療是針對無法進行肝切除或拒絕接受手術的病人,通常要配合血管攝影,由大腿側的股動脈引入導管,伸入主動脈,再選擇性插入肝動脈,利用栓塞物截斷營養的供應,有時候,亦可加注入抗癌藥物,讓癌細胞萎縮和壞死。肝癌大部分的營養供應,80%來自肝動脈,因此,照道理這是一個理想的療法,但實際上,它只能算是一種姑息性的做法,原因是腫瘤會擴散到莢膜以外,肝實質的侵襲、衛星結節的存在,或血管已為癌細胞所侵犯,有時在栓塞術後,在癌細胞尚未完全壞死前,即有側枝血管或肝門脈又提供血液營養,以致癌細胞未被消除。
    一般癌細胞和正常細胞是混在一起,故殺死癌細胞時往往也會連帶使正常細胞一起受害,故栓塞術後往往血中 GOT、GPT及Alk-ptase會上升,尤以術後第一至四天達到高峰,膽紅素則是術後第二星期才達到頂點。
    栓塞物可分可溶性(可吸收)和不溶性(不可吸收),前者如gelfoam cub-e ,後者如不銹鋼線圈、含矽物、菜瓜布 ivalon 等。栓塞物的大小選擇各有利弊,大於 250um,可栓塞住較大的動脈,比 250um小的可栓塞周邊的小腫瘤,它可使腫瘤完全壞死,但卻易使非腫瘤區破壞太大,產生肝衰竭、肝膿瘍、膽囊壞疽等併發症。相反地,用大的栓塞物,則腫瘤壞死不完全,未能達到栓塞的目的。
  栓塞療法除了應用在不適合手術療法的病人外,只要肝門脈未被腫瘤堵住,或有症狀的病人而併有嚴重的動脈分流者,皆適用本法。另一項適應症為肝癌破裂之時。
    肝癌破裂可導致腹腔內大量出血,此時,病人會主訴腹脹難耐,只要用細針穿破肚皮回抽,即可見暗紅色的血,一般此時只能作症狀支持療法,如血壓仍然下降,即可利用血管栓塞出血的血管,暫時保住性命。
    早期有學者認為手術前先作栓塞術,可使腫瘤萎縮,有助手術進行。但經統計,術前栓塞並不能縮短手術時間,手術中出血量、局部或轉移性之復發。
(三)腫瘤內注射純酒精或醋酸
  此法亦以針對無法或拒絕手術的小型肝癌,但因對酒精的擴散範圍有限,故只適用於小型肝癌,大型肝癌以此法治療效果差,治療的機轉是藉高濃度酒精使腫瘤內之蛋白質凝固壞死。一般注射的過程是利用在音波指引下進行,以長針直接插進腫瘤,然後注入純酒精。其副作用包括注射部位灼熱感、腹部不適、發燒、噁心、嘔吐、胸悶、疲倦等因人而異。生化學檢查可見暫時性GOT、GPT及膽紅素上升、凝血脢原時間延長、白蛋白下降,嚴重者出現肝衰竭。
    此法的優點是不需手術、簡單、經濟、沒有太大的副作用。缺點是酒精在肝內分布無法預測,且注射後,超音波的影像會模糊不清。日本醫界喜歡採用此法,唯術後仍難以評估腫瘤是否完全壞死,故仍以手術處理小型肝癌最為適
當。
    醋酸注射的作法與酒精注射類似,只是注射到腫瘤的是醋酸,而不是酒精, 其對小型肝癌的治療效果與酒精注射差不多。
(四)腫瘤內作OK-432(picibanil)注射
  OK-432是由釀膿鏈球菌(Streptoc-occus Pyogenese Group A,Type3)中之Su型中提煉出來,它是一種生物反應調節物,其治癌機轉包括直接抗腫瘤作用
、經由多核球、Nk 細胞、T細胞、巨噬細胞的參與,或經細胞分泌素作用。我們自己的經驗並不理想,副作用大,包括關節疼痛、注射部位疼痛、腹痛、畏寒、發燒、GOT、GPT及膽紅素上升,甚而發生肝衰竭。
(五)放射線療法及光子刀
  一般無效,但對於大型的腫瘤造成病人腹痛、腹脹、無法進食時,可試作放射線治療,腫瘤可能會縮小,病人會自覺比較舒服。光子刀是利用三度空間立體定位系統將高劑量之放射線發射到腫瘤上,將癌細胞殺死,它的好處是周圍正常組織受到的傷害較小,缺點是肝癌一般體積較大,照射時病人會受到呼吸運動的影響,近年新的儀器有在改良中。
(六)化學療法
  可經由動脈灌注的化學藥品如adria-mycin、5-FU、mitomycinC及doxiflurid-ine , 但大體來說,成效不彰,而且副作用大。病人的平均存活時間約為四至六個月之間,比完全不治療者存活時間稍為延伸罷了。
(七)併用多重方式治療
  併用多重的治療方式可能提高生存的機會。例如對於無法切除的腫瘤,可先施以放射線及化學治療,待腫瘤稍為縮小,再行切除。又或病人經手術切除後,並無法有效根除腫瘤時,應考慮其他的補助治療如栓塞術等。
(八)其他
  像利用淋巴球激素活化的殺手細胞免疫療法、微波高溫、冷凍治療、質子治療(流行於日本,機器太昂貴,未引進國內)、抗 ferritin抗體及基因療法以矯正細胞中的基因,但皆仍在實驗的階段,療效有待評估。 
 
預後的評估
醫者和患者最關心的是哪一些病人經治療,其效果會比較好,哪一些病人經治療卻是徒然費力。影響預後的因子計有:
(一)肝實質及血管的侵襲-不管腫瘤的大小,只要旁邊正常的肝實質被侵襲,都會引起日後的復發。一般小的肝癌較少有實質和血管的侵犯,沒有衛星結節,故預後較佳。
(二)莢膜的侵犯-前面己提到大部分的肝癌多有被膜,無被膜侵襲,將來復發機會當然較低。有被膜總比無被膜的肝癌預後好,圓形的又比不規則形狀者來得好。
(三)肝硬化-併有肝硬化的病人肝機能較差,容易引起併發症和肝衰竭,大大限制了肝臟切除,甚至栓塞的可能。
(四)腫瘤的位置-如長在肝門、下腔靜脈的附近,增加手術的困難度,同時易造成脈管的侵襲。
(五)腫瘤的大小-小腫瘤較易以手術切除和經栓塞完全壞死,預後比較好。
(六)腫瘤的數目-一般數目越多,手術越困難,切除範圍較大,肝衰竭機會也大。
(七)腫瘤的惡性分級,分化程度似與預後無關。
 
肝癌的預防
上面已經提過中國人罹患肝癌最主要是跟 B 型肝炎慢性感染有關,而幾乎15%到 20%的國人是慢性帶原者,除非將這些人隔離及禁止生育,否則,這些人一再的傳宗接代,中國人的 B 型肝炎怕永遠無法消滅,肝癌也成為了國人的夢魘。慢性 B 型肝炎患者都是在生產前後或幼年時感染上,阻斷這一感染途徑就變得相當重要。目前,可用主動免疫和被動免疫達成此一目的。
    B型肝炎的免疫球蛋白(HBIG)大約能有效防止70%~80%生產前後的感染,仍有20%~25%的高危險群新生兒光接受HBIG注射,卻仍成為B型肝炎的帶原者,故對HBsAg及HBeAg 皆為陽性的母親,所生下來的嬰兒,必須同時加上 B 型肝炎疫苗,其保護效益可達85%~94%。 台灣地區自民國七十三年七月起展開對 HBsAg陽性母親所生的的嬰兒大規模疫苗注射, 藉此來阻斷由母親生產前後傳給嬰兒所造成的慢性 B 型肝炎病毒帶感染,在高危險群嬰兒(母親除 HBsAg陽性外,HBeAg 亦為陽性)在出生的廿四小時內須加注射 0.5m HBIG ,此大規模的疫苗注射很可能在未來能減少硬化和肝癌之發生。自從 73年開始實施新生兒全面施打疫苗至今,兒童肝癌的罹患率已經由原來的十萬分之0.7大幅下降至0.36。
    目前對已經感染上HBV的慢性肝炎患者,應及時就醫,干擾素的注射及 L-amivudine(口服抗病毒藥物)約能使半數患者能將B型肝炎病毒消除,(HBeA-g及HBV-DNA消失,anti-HBe產生)病源能夠清除,進一步進入肝硬化的機會可能降低,病毒清除,其DNA的嵌入肝細胞NDA相對減少,肝細胞癌化機率也可降低。如果患者已進入肝硬化,更應定期追蹤超音波檢查及甲型胎兒蛋白,及早發現,趁早處理,存活的機會大增。
    除了上述 B型肝炎疫苗注射外,預防肝癌之道就是避免危險因子的接觸,對 C型肝炎病毒而言,目前輸血前都會作 B和 C型肝炎病毒的篩檢,但為了預防其中可能還有很多至今不知道的病毒感染,減少不必要輸血仍是很重要的。
已經感染了C 型肝炎的病人可以利用干擾素(目前已發展出長效干擾素,一週注射一次)再加上口服抗病毒藥物 Rib-avirin 加以治療 。 平日不與別人共用牙刷,刮鬍刀,打針,針灸,穿耳洞,刺青,不嫖妓,不施打毒品,避免抽煙和大量飲酒,不吃發霉和添加人工色素、薰醃的食物,有人報告多攝食蔬菜可抑制癌的發生,這些也許都可以降低肝癌的發生機會。
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發表日期:2009-11-06
     
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